Лекции конференции 03.12.2025
2025-12-08 15:54

Доктор Давид Сарид: "Периоперационное лечение при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря"

Доктор Доктор Давид Сарид

Тема лекции: Периоперационное лечение при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

Я рад возможности представить сегодня лекцию, посвящённую последним данным в лечении рака мочевого пузыря, а именно — переоперативному лечению: терапии до и после радикальной операции.

За последние годы появились очень интересные исследования, о которых я хотел бы подробно рассказать. Начну, как положено, с disclosure’ов, а затем перейду к стадиям заболевания и к тем группам пациентов, для которых переоперативное лечение принципиально меняет прогноз.

1. Рак мочевого пузыря: стадии и группы риска

Рак мочевого пузыря — одно из частых злокачественных заболеваний, которые мы встречаем в практике. Чаще болеют мужчины, реже — женщины.

К счастью, примерно 75% случаев выявляются на ранней, поверхностной стадии, когда опухоль ограничена слизистой и подслизистой. В этих ситуациях мы можем эффективно лечить:

  • трансуретральной резекцией опухоли мочевого пузыря;
  • последующими внутрипузырными инстилляциями BCG или митомицина C.

Такая тактика позволяет существенно снизить риск рецидива.

Пятилетняя выживаемость при поверхностных опухолях достигает 96%, и на этой стадии риск смерти от заболевания минимален.

Совершенно другая ситуация — когда опухоль прорастает в мышечный слой стенки мочевого пузыря.

  • Эта группа — примерно 20% новых случаев.
  • Пятилетняя выживаемость около 50%.
  • При прорастании за пределы мышечного слоя, в паравезикальную жировую клетчатку, риск рецидива в течение 5 лет достигает 70%.
  • При вовлечении лимфатических узлов таза — до 90% рецидивов в ближайшие 5 лет.

Это именно та группа высокого риска, для которой мы ищем максимально эффективные схемы лечения до и после операции, чтобы предотвратить рецидив и смерть.

Цель переоперативной терапии простая и очень амбициозная: максимально вылечить пациента в стадии, когда метастазов ещё нет, но риск их развития крайне высок.

2. Историческое обоснование: неоадъювантная химиотерапия

Вы прекрасно знаете два ключевых исторических исследования, которые заложили основу неоадъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря.

Исследование Гроссмана (NEJM, 2003)

  • Пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
  • Одна группа: 3 курса МVАС (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин), затем цистэктомия.
  • Другая группа: немедленная цистэктомия без предоперационной химиотерапии.

Результат: группа, получившая неоадъювантную химиотерапию, показала значимое улучшение общей выживаемости.

Второе классическое исследование

Аналогичный дизайн:

  • 3 курса цисплатина, метотрексата и винбластина
  • против
  • немедленной операции.

И снова — отчётливое преимущество предоперационной химиотерапии по выживаемости.

Дополнительные исследования (включая VESPER и другие) ещё раз подтвердили: неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина улучшает прогноз и снижает риск рецидива.

Метаанализ цисплатин-основанной терапии

Метаанализ 6 исследований, около 2100 пациентов:

  • неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина
  • против немедленной операции.

Абсолютный выигрыш в общей выживаемости составил 5–7%.

И когда меня спрашивают: «Насколько в процентах улучшает выживаемость стандартная цисплатин-основанная неоадъювантная схема?» — я честно отвечаю: 5–7%, не больше.

Проблема в том, что:

  • до 40% пациентов после такой химиотерапии всё равно имеют значительную резидуальную опухоль;
  • у них средняя выживаемость около 3 лет, не более.

Поэтому логично, что мы многие годы искали более эффективные схемы, в том числе комбинации химии и иммунотерапии.

3. Попытки улучшить неоадъювантное лечение

Логичный шаг — добавить к цисплатину иммунотерапию.

Были проведены исследования, где к стандартным схемам добавляли ингибиторы контрольных точек. Однако:

  • значимого увеличения частоты полного патоморфологического ответа (pCR) не было;
  • драматического улучшения результатов мы не увидели.

Параллельно рассматривалась и стратегия адъювантной терапии: если пациент по каким-либо причинам не получил лечение до операции — можно ли компенсировать это после?

4. Адъювантная химио- и иммунотерапия

Адъювантная химиотерапия (цисплатин-основанная)

Метаанализ 10 исследований, около 1200 пациентов, получивших цисплатин-основанную химиотерапию послецистэктомии:

  • абсолютный выигрыш в общей выживаемости — около 6%.

Но на практике у адъювантной химии есть серьёзные ограничения:

  • пациент после большой операции не всегда восстанавливается достаточно быстро;
  • часто имеются осложнения, инфекции;
  • функция почек и общее состояние далеко не всегда позволяют дать цисплатин.

Поэтому адъювантная химиотерапия используется существенно реже, чем хотелось бы, и в Израиле, и в мире. Намного больше возможностей у нас в неоадъювантной фазе, до операции.

Адъювантная иммунотерапия

Три крупных исследования оценивали адъювантную иммунотерапию:

  • ниволумаб,
  • атезолизумаб,
  • пембролизумаб.

Результаты:

  • некоторые работы показали улучшение выживаемости без рецидива,
  • но ни одно из исследований не продемонстрировало достоверного выигрыша в общей выживаемости.

То есть адъювантная иммунотерапия, к сожалению, не продлевает жизнь при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. На этом фоне особенно выделяется исследование NIAGARA, о котором я сейчас расскажу.

5. Исследование NIAGARA: дурвалумаб + химиотерапия

Это крупное, амбициозное исследование более чем на 1000 пациентов, где оценивали:

  • стандартную неоадъювантную химиотерапию (гемцитабин + цисплатин)
  • плюс иммунотерапия дурвалумабом,
  • с продолжением дурвалумаба в адъювантном режиме почти на год
  • против
  • стандартной цисплатин-основанной химиотерапии без иммунотерапии.

Кто участвовал?

  • взрослые пациенты с мышечно-инвазивным уротелиальным раком мочевого пузыря;
  • кандидаты на цистэктомию;
  • пригодны для цисплатин-основанной химии (клиренс креатинина ≥40 мл/мин);
  • примерно 60% имели более продвинутую стадию (T3–T4), около 5% — поражение тазовых лимфоузлов.

То есть очень высокая группа риска.

Результаты

  1. Полный патологический ответ (pCR)

  • комбинированная группа (дурвалумаб + ХТ): около 37% pCR;
  • только химиотерапия: около 27% pCR.

  1. Event-free survival (EFS) — выживаемость без событий (рецидив, прогрессирование, смерть):

  • добавление дурвалумаба снижает риск события примерно на 32%;
  • к двум годам:
  • ~60% без рецидива в группе стандартной химии;
  • ~67–68% — в группе с дурвалумабом.

  1. Общая выживаемость

  • риск смерти снижен примерно на 25%;
  • доля живых к контрольному сроку:
  • около 75% в группе стандартной химии;
  • около 82% в комбинированной группе (плюс ~7% абсолютного выигрыша).

Очень важно, что выигрыш отмечался как у пациентов с полным ответом, так и у тех, у кого опухоль полностью не исчезла, но лечение было комбинированным.

Побочные эффекты

  • Около 20% пациентов испытывают иммунные нежелательные явления.
  • Это, как правило, хорошо знакомые нам проблемы: нарушения функции щитовидной железы, кожные реакции, диарея, повышение креатинина, редкие пневмониты.
  • Нежелательные явления 3–4 степени — около 3%, и в большинстве случаев успешно контролируются стероидами.

На основании этих впечатляющих результатов FDA уже одобрило комбинацию дурвалумаба и цисплатин-основанной химиотерапии в переоперативном режиме. В Израиле мы уже активно используем эту схему и ожидаем включения её в «корзину» для рутинного возмещения.

6. Большая проблема: пациенты, не пригодные для цисплатина

Примерно 50% пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря не могут получить цисплатин. Это:

  • клиренс креатинина < 60 мл/мин,
  • выраженная нейропатия (часто диабетическая),
  • значимое снижение слуха,
  • сердечная недостаточность III–IV класса,
  • тяжёлое снижение функционального статуса (пациент прикован к кровати или инвалидному креслу).

Таким пациентам ни NIAGARA, ни стандартные схемы на цисплатине не подходят.

Раньше тактика была грустно простой:

таких пациентов отправляли сразу на операцию, без неоадъювантной терапии.

Прогноз, ожидаемо, был хуже, чем у группы, получавшей предоперационную химиотерапию.

Европейские рекомендации подтверждают ту же реальность: cisplatin-ineligible — как правило, немедленная цистэктомия без предоперационного системного лечения.

7. Исследование SunRISE-4: TAR-200 + иммунотерапия

На этом фоне появляется очень интересная работа — SunRISE-4, в которой проверяли:

  • иммунотерапию
  • в комбинации с локальной доставкой химиопрепарата в мочевой пузырь с помощью устройства TAR-200.

TAR-200 — это небольшое устройство в виде пластикового кольца, которое вводится в мочевой пузырь и постепенно выделяет гемцитабин в полость пузыря. Устройство меняется каждые 6 недель.

Дизайн

Пациенты:

  • уротелиальный рак T2–T4;
  • планируемая операция после 4 циклов лечения.

Две группы:

  1. только иммунотерапия (контроль),
  2. иммунотерапия + TAR-200 с местной доставкой гемцитабина.

Результаты

  • Полный патологический ответ (pCR):
  • иммунотерапия: ~28%;
  • иммунотерапия + TAR-200: ~38%.
  • Выживаемость без рецидива:
  • комбинированное лечение снижало риск возврата болезни в первый год примерно на 36%.

Побочные эффекты были умеренными, в основном местное раздражение стенки мочевого пузыря; серьёзные осложнения редки.

Для пациентов, не пригодных для цисплатина, это потенциально очень перспективный подход.

8. ADC (antibody–drug conjugates): новая эра

Мы живём в эпоху появления антитело–лекарственных конъюгатов (ADC).

Это препараты, нацеленные на специфические рецепторы на поверхности опухолевой клетки, к которым «пришита» цитотоксическая молекула.

Один из наиболее впечатляющих представителей — энфортумаб ведотин (EV).

Как это работает?

  • антитело распознаёт и связывается с опухолевой клеткой (например, через Nectin-4);
  • конъюгированная молекула химиопрепарата (MMAE, аналог таксана) посредством линкера доставляется непосредственно внутрь опухолевой клетки;
  • там высвобождается и убивает её.

Эта «наведённая ракета» показала:

  • очень высокие частоты ответов в метастатическом раке мочевого пузыря,
  • особенно в комбинации с пембролизумабом (до ~70% ответов).

9. EV + пембролизумаб в метастатической стадии и переход в переоперативную

Ключевое исследование, представленное на ESMO, показало, что комбинация энфортумаба ведотина с пембролизумабом в первой линии лечения метастатического уротелиального рака:

  • удвоила время до прогрессирования по сравнению со стандартной платиновой химиотерапией;
  • практически вдвое увеличила медиану общей выживаемости (с ~16 до ~32 месяцев);
  • была эффективна во всех подгруппах:
  • с печёночными метастазами и без,
  • cisplatin-eligible и cisplatin-ineligible,
  • с PD-L1 высокой экспрессией и без.

Когда мы видим такие результаты в метастатической стадии, естественно желание проверить эту комбинацию в переоперативной фазе.

10. Исследование KNT-905 / EV-303: EV + PEMBRO у cisplatin-ineligible

Это крупное исследование (800+ пациентов), представлено совсем недавно на ESMO.

Все пациенты были cisplatin-ineligible или отказались от платиновой химиотерапии.

Дизайн

  • Группа 1 (экспериментальная):
  • 3 цикла EV + пембролизумаб до операции,
  • затем цистэктомия,
  • после операции — ещё 6 циклов комбинации,
  • затем поддерживающая монотерапия пембролизумабом до 14 циклов.
  • Группа 2 (контроль):
  • немедленная операция и далее наблюдение.

Характеристика пациентов

  • большинство — продвинутые стадии T3–T4 (около 80%);
  • около 5% — поражение тазовых лимфоузлов;
  • функциональный статус у части пациентов был далёк от идеального.

То есть снова очень сложная, неблагоприятная группа.

Результаты

Фактически революционные:

  1. Event-free survival

  • риск возврата болезни снижен примерно на 60% (HR ~0,4);
  • кривые расходятся рано и остаются разделёнными на всём протяжении наблюдения.

  1. Общая выживаемость

  • риск смерти снижен примерно на 50%;
  • таких цифр мы не видели никогда.

  1. Полный патологический ответ (pCR)

  • около 57%,
  • что выше, чем при лучших схемах на цисплатине (обычно ~40–45%).

Побочные эффекты, естественно, чаще и выраженнее, чем в группе «только операция»,

но это понятная цена активного лечения; современные команды хорошо умеют вести таких пациентов.

11. Ожидаемые исследования: VOLGA, EV-304, ADC + ИТ, HER2-направленные схемы

Мы ждём результатов ещё нескольких крупных работ:

  • VOLGA — для пациентов, не пригодных для цисплатина;
  • EV-304 (аналогичный подход EV + PEMBRO с платиновым сравнением);
  • исследования китайского ADC disitamab vedotin в комбинации с иммунотерапией (торипалимаб) у пациентов с HER2-позитивным уротелиальным раком.

В метастатической стадии комбинация disitamab vedotin + торипалимаб также показала почти двукратное увеличение выживаемости, и мы ожидаем, что в переоперативной фазе результаты будут не хуже.

12. Будущее: биомаркеры и персонализация

Будущее, на мой взгляд, однозначно за:

  • геномным профилированием опухолей,
  • биомаркерами,
  • персональным подбором лечения в зависимости от мутационного профиля и экспрессии рецепторов.

Уже сейчас идут исследования, в которых выбор предоперационной терапии основан на генетике опухоли. Как только будут опубликованы зрелые результаты, я с удовольствием представлю их вам и надеюсь, что мы сможем лечить наших пациентов ещё более точно и рационально.

13. Выводы

  1. Дурвалумаб + цисплатин-основанная химиотерапия в переоперативном режиме
  2. — новый стандарт для пациентов, пригодных к цисплатину.
  3. Энфортумаб ведотин + пембролизумаб
  4. — новый стандарт для пациентов, непригодных к цисплатину, как в метастатической стадии, так и (согласно KNT-905/EV-303) в переоперативной.
  5. Для пациентов cisplatin-ineligible открываются новые возможности:

  • локальные системы доставки (TAR-200),
  • ADC + иммунотерапия,
  • будущие схемы, основанные на биомаркерах и генетической подписи опухоли.

Мы только в начале этого пути, но уже сейчас видим прорывные результаты, которых не было десятилетиями.

Большое спасибо за внимание.

Я благодарю вас за то, что вы были со мной всё это время.

Буду рад и дальше участвовать в ваших конференциях — это важная миссия: повышать профессиональный уровень наших коллег и вместе улучшать качество лечения наших пациентов.