Доктор Доктор Давид Сарид
Тема лекции: Периоперационное лечение при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря
Я рад возможности представить сегодня лекцию, посвящённую последним данным в лечении рака мочевого пузыря, а именно — переоперативному лечению: терапии до и после радикальной операции.
За последние годы появились очень интересные исследования, о которых я хотел бы подробно рассказать. Начну, как положено, с disclosure’ов, а затем перейду к стадиям заболевания и к тем группам пациентов, для которых переоперативное лечение принципиально меняет прогноз.
1. Рак мочевого пузыря: стадии и группы риска
Рак мочевого пузыря — одно из частых злокачественных заболеваний, которые мы встречаем в практике. Чаще болеют мужчины, реже — женщины.
К счастью, примерно 75% случаев выявляются на ранней, поверхностной стадии, когда опухоль ограничена слизистой и подслизистой. В этих ситуациях мы можем эффективно лечить:
Такая тактика позволяет существенно снизить риск рецидива.
Пятилетняя выживаемость при поверхностных опухолях достигает 96%, и на этой стадии риск смерти от заболевания минимален.
Совершенно другая ситуация — когда опухоль прорастает в мышечный слой стенки мочевого пузыря.
Это именно та группа высокого риска, для которой мы ищем максимально эффективные схемы лечения до и после операции, чтобы предотвратить рецидив и смерть.
Цель переоперативной терапии простая и очень амбициозная: максимально вылечить пациента в стадии, когда метастазов ещё нет, но риск их развития крайне высок.
2. Историческое обоснование: неоадъювантная химиотерапия
Вы прекрасно знаете два ключевых исторических исследования, которые заложили основу неоадъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря.
Исследование Гроссмана (NEJM, 2003)
Результат: группа, получившая неоадъювантную химиотерапию, показала значимое улучшение общей выживаемости.
Второе классическое исследование
Аналогичный дизайн:
И снова — отчётливое преимущество предоперационной химиотерапии по выживаемости.
Дополнительные исследования (включая VESPER и другие) ещё раз подтвердили: неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина улучшает прогноз и снижает риск рецидива.
Метаанализ цисплатин-основанной терапии
Метаанализ 6 исследований, около 2100 пациентов:
Абсолютный выигрыш в общей выживаемости составил 5–7%.
И когда меня спрашивают: «Насколько в процентах улучшает выживаемость стандартная цисплатин-основанная неоадъювантная схема?» — я честно отвечаю: 5–7%, не больше.
Проблема в том, что:
Поэтому логично, что мы многие годы искали более эффективные схемы, в том числе комбинации химии и иммунотерапии.
3. Попытки улучшить неоадъювантное лечение
Логичный шаг — добавить к цисплатину иммунотерапию.
Были проведены исследования, где к стандартным схемам добавляли ингибиторы контрольных точек. Однако:
Параллельно рассматривалась и стратегия адъювантной терапии: если пациент по каким-либо причинам не получил лечение до операции — можно ли компенсировать это после?
4. Адъювантная химио- и иммунотерапия
Адъювантная химиотерапия (цисплатин-основанная)
Метаанализ 10 исследований, около 1200 пациентов, получивших цисплатин-основанную химиотерапию послецистэктомии:
Но на практике у адъювантной химии есть серьёзные ограничения:
Поэтому адъювантная химиотерапия используется существенно реже, чем хотелось бы, и в Израиле, и в мире. Намного больше возможностей у нас в неоадъювантной фазе, до операции.
Адъювантная иммунотерапия
Три крупных исследования оценивали адъювантную иммунотерапию:
Результаты:
То есть адъювантная иммунотерапия, к сожалению, не продлевает жизнь при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. На этом фоне особенно выделяется исследование NIAGARA, о котором я сейчас расскажу.
5. Исследование NIAGARA: дурвалумаб + химиотерапия
Это крупное, амбициозное исследование более чем на 1000 пациентов, где оценивали:
Кто участвовал?
То есть очень высокая группа риска.
Результаты
Очень важно, что выигрыш отмечался как у пациентов с полным ответом, так и у тех, у кого опухоль полностью не исчезла, но лечение было комбинированным.
Побочные эффекты
На основании этих впечатляющих результатов FDA уже одобрило комбинацию дурвалумаба и цисплатин-основанной химиотерапии в переоперативном режиме. В Израиле мы уже активно используем эту схему и ожидаем включения её в «корзину» для рутинного возмещения.
6. Большая проблема: пациенты, не пригодные для цисплатина
Примерно 50% пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря не могут получить цисплатин. Это:
Таким пациентам ни NIAGARA, ни стандартные схемы на цисплатине не подходят.
Раньше тактика была грустно простой:
таких пациентов отправляли сразу на операцию, без неоадъювантной терапии.
Прогноз, ожидаемо, был хуже, чем у группы, получавшей предоперационную химиотерапию.
Европейские рекомендации подтверждают ту же реальность: cisplatin-ineligible — как правило, немедленная цистэктомия без предоперационного системного лечения.
7. Исследование SunRISE-4: TAR-200 + иммунотерапия
На этом фоне появляется очень интересная работа — SunRISE-4, в которой проверяли:
TAR-200 — это небольшое устройство в виде пластикового кольца, которое вводится в мочевой пузырь и постепенно выделяет гемцитабин в полость пузыря. Устройство меняется каждые 6 недель.
Дизайн
Пациенты:
Две группы:
Результаты
Побочные эффекты были умеренными, в основном местное раздражение стенки мочевого пузыря; серьёзные осложнения редки.
Для пациентов, не пригодных для цисплатина, это потенциально очень перспективный подход.
8. ADC (antibody–drug conjugates): новая эра
Мы живём в эпоху появления антитело–лекарственных конъюгатов (ADC).
Это препараты, нацеленные на специфические рецепторы на поверхности опухолевой клетки, к которым «пришита» цитотоксическая молекула.
Один из наиболее впечатляющих представителей — энфортумаб ведотин (EV).
Как это работает?
Эта «наведённая ракета» показала:
9. EV + пембролизумаб в метастатической стадии и переход в переоперативную
Ключевое исследование, представленное на ESMO, показало, что комбинация энфортумаба ведотина с пембролизумабом в первой линии лечения метастатического уротелиального рака:
Когда мы видим такие результаты в метастатической стадии, естественно желание проверить эту комбинацию в переоперативной фазе.
10. Исследование KNT-905 / EV-303: EV + PEMBRO у cisplatin-ineligible
Это крупное исследование (800+ пациентов), представлено совсем недавно на ESMO.
Все пациенты были cisplatin-ineligible или отказались от платиновой химиотерапии.
Дизайн
Характеристика пациентов
То есть снова очень сложная, неблагоприятная группа.
Результаты
Фактически революционные:
Побочные эффекты, естественно, чаще и выраженнее, чем в группе «только операция»,
но это понятная цена активного лечения; современные команды хорошо умеют вести таких пациентов.
11. Ожидаемые исследования: VOLGA, EV-304, ADC + ИТ, HER2-направленные схемы
Мы ждём результатов ещё нескольких крупных работ:
В метастатической стадии комбинация disitamab vedotin + торипалимаб также показала почти двукратное увеличение выживаемости, и мы ожидаем, что в переоперативной фазе результаты будут не хуже.
12. Будущее: биомаркеры и персонализация
Будущее, на мой взгляд, однозначно за:
Уже сейчас идут исследования, в которых выбор предоперационной терапии основан на генетике опухоли. Как только будут опубликованы зрелые результаты, я с удовольствием представлю их вам и надеюсь, что мы сможем лечить наших пациентов ещё более точно и рационально.
13. Выводы
Мы только в начале этого пути, но уже сейчас видим прорывные результаты, которых не было десятилетиями.
Большое спасибо за внимание.
Я благодарю вас за то, что вы были со мной всё это время.
Буду рад и дальше участвовать в ваших конференциях — это важная миссия: повышать профессиональный уровень наших коллег и вместе улучшать качество лечения наших пациентов.
Тема лекции: Периоперационное лечение при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря
Я рад возможности представить сегодня лекцию, посвящённую последним данным в лечении рака мочевого пузыря, а именно — переоперативному лечению: терапии до и после радикальной операции.
За последние годы появились очень интересные исследования, о которых я хотел бы подробно рассказать. Начну, как положено, с disclosure’ов, а затем перейду к стадиям заболевания и к тем группам пациентов, для которых переоперативное лечение принципиально меняет прогноз.
1. Рак мочевого пузыря: стадии и группы риска
Рак мочевого пузыря — одно из частых злокачественных заболеваний, которые мы встречаем в практике. Чаще болеют мужчины, реже — женщины.
К счастью, примерно 75% случаев выявляются на ранней, поверхностной стадии, когда опухоль ограничена слизистой и подслизистой. В этих ситуациях мы можем эффективно лечить:
- трансуретральной резекцией опухоли мочевого пузыря;
- последующими внутрипузырными инстилляциями BCG или митомицина C.
Такая тактика позволяет существенно снизить риск рецидива.
Пятилетняя выживаемость при поверхностных опухолях достигает 96%, и на этой стадии риск смерти от заболевания минимален.
Совершенно другая ситуация — когда опухоль прорастает в мышечный слой стенки мочевого пузыря.
- Эта группа — примерно 20% новых случаев.
- Пятилетняя выживаемость около 50%.
- При прорастании за пределы мышечного слоя, в паравезикальную жировую клетчатку, риск рецидива в течение 5 лет достигает 70%.
- При вовлечении лимфатических узлов таза — до 90% рецидивов в ближайшие 5 лет.
Это именно та группа высокого риска, для которой мы ищем максимально эффективные схемы лечения до и после операции, чтобы предотвратить рецидив и смерть.
Цель переоперативной терапии простая и очень амбициозная: максимально вылечить пациента в стадии, когда метастазов ещё нет, но риск их развития крайне высок.
2. Историческое обоснование: неоадъювантная химиотерапия
Вы прекрасно знаете два ключевых исторических исследования, которые заложили основу неоадъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря.
Исследование Гроссмана (NEJM, 2003)
- Пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
- Одна группа: 3 курса МVАС (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин), затем цистэктомия.
- Другая группа: немедленная цистэктомия без предоперационной химиотерапии.
Результат: группа, получившая неоадъювантную химиотерапию, показала значимое улучшение общей выживаемости.
Второе классическое исследование
Аналогичный дизайн:
- 3 курса цисплатина, метотрексата и винбластина
- против
- немедленной операции.
И снова — отчётливое преимущество предоперационной химиотерапии по выживаемости.
Дополнительные исследования (включая VESPER и другие) ещё раз подтвердили: неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина улучшает прогноз и снижает риск рецидива.
Метаанализ цисплатин-основанной терапии
Метаанализ 6 исследований, около 2100 пациентов:
- неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина
- против немедленной операции.
Абсолютный выигрыш в общей выживаемости составил 5–7%.
И когда меня спрашивают: «Насколько в процентах улучшает выживаемость стандартная цисплатин-основанная неоадъювантная схема?» — я честно отвечаю: 5–7%, не больше.
Проблема в том, что:
- до 40% пациентов после такой химиотерапии всё равно имеют значительную резидуальную опухоль;
- у них средняя выживаемость около 3 лет, не более.
Поэтому логично, что мы многие годы искали более эффективные схемы, в том числе комбинации химии и иммунотерапии.
3. Попытки улучшить неоадъювантное лечение
Логичный шаг — добавить к цисплатину иммунотерапию.
Были проведены исследования, где к стандартным схемам добавляли ингибиторы контрольных точек. Однако:
- значимого увеличения частоты полного патоморфологического ответа (pCR) не было;
- драматического улучшения результатов мы не увидели.
Параллельно рассматривалась и стратегия адъювантной терапии: если пациент по каким-либо причинам не получил лечение до операции — можно ли компенсировать это после?
4. Адъювантная химио- и иммунотерапия
Адъювантная химиотерапия (цисплатин-основанная)
Метаанализ 10 исследований, около 1200 пациентов, получивших цисплатин-основанную химиотерапию послецистэктомии:
- абсолютный выигрыш в общей выживаемости — около 6%.
Но на практике у адъювантной химии есть серьёзные ограничения:
- пациент после большой операции не всегда восстанавливается достаточно быстро;
- часто имеются осложнения, инфекции;
- функция почек и общее состояние далеко не всегда позволяют дать цисплатин.
Поэтому адъювантная химиотерапия используется существенно реже, чем хотелось бы, и в Израиле, и в мире. Намного больше возможностей у нас в неоадъювантной фазе, до операции.
Адъювантная иммунотерапия
Три крупных исследования оценивали адъювантную иммунотерапию:
- ниволумаб,
- атезолизумаб,
- пембролизумаб.
Результаты:
- некоторые работы показали улучшение выживаемости без рецидива,
- но ни одно из исследований не продемонстрировало достоверного выигрыша в общей выживаемости.
То есть адъювантная иммунотерапия, к сожалению, не продлевает жизнь при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. На этом фоне особенно выделяется исследование NIAGARA, о котором я сейчас расскажу.
5. Исследование NIAGARA: дурвалумаб + химиотерапия
Это крупное, амбициозное исследование более чем на 1000 пациентов, где оценивали:
- стандартную неоадъювантную химиотерапию (гемцитабин + цисплатин)
- плюс иммунотерапия дурвалумабом,
- с продолжением дурвалумаба в адъювантном режиме почти на год
- против
- стандартной цисплатин-основанной химиотерапии без иммунотерапии.
Кто участвовал?
- взрослые пациенты с мышечно-инвазивным уротелиальным раком мочевого пузыря;
- кандидаты на цистэктомию;
- пригодны для цисплатин-основанной химии (клиренс креатинина ≥40 мл/мин);
- примерно 60% имели более продвинутую стадию (T3–T4), около 5% — поражение тазовых лимфоузлов.
То есть очень высокая группа риска.
Результаты
- Полный патологический ответ (pCR)
- комбинированная группа (дурвалумаб + ХТ): около 37% pCR;
- только химиотерапия: около 27% pCR.
- Event-free survival (EFS) — выживаемость без событий (рецидив, прогрессирование, смерть):
- добавление дурвалумаба снижает риск события примерно на 32%;
- к двум годам:
- ~60% без рецидива в группе стандартной химии;
- ~67–68% — в группе с дурвалумабом.
- Общая выживаемость
- риск смерти снижен примерно на 25%;
- доля живых к контрольному сроку:
- около 75% в группе стандартной химии;
- около 82% в комбинированной группе (плюс ~7% абсолютного выигрыша).
Очень важно, что выигрыш отмечался как у пациентов с полным ответом, так и у тех, у кого опухоль полностью не исчезла, но лечение было комбинированным.
Побочные эффекты
- Около 20% пациентов испытывают иммунные нежелательные явления.
- Это, как правило, хорошо знакомые нам проблемы: нарушения функции щитовидной железы, кожные реакции, диарея, повышение креатинина, редкие пневмониты.
- Нежелательные явления 3–4 степени — около 3%, и в большинстве случаев успешно контролируются стероидами.
На основании этих впечатляющих результатов FDA уже одобрило комбинацию дурвалумаба и цисплатин-основанной химиотерапии в переоперативном режиме. В Израиле мы уже активно используем эту схему и ожидаем включения её в «корзину» для рутинного возмещения.
6. Большая проблема: пациенты, не пригодные для цисплатина
Примерно 50% пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря не могут получить цисплатин. Это:
- клиренс креатинина < 60 мл/мин,
- выраженная нейропатия (часто диабетическая),
- значимое снижение слуха,
- сердечная недостаточность III–IV класса,
- тяжёлое снижение функционального статуса (пациент прикован к кровати или инвалидному креслу).
Таким пациентам ни NIAGARA, ни стандартные схемы на цисплатине не подходят.
Раньше тактика была грустно простой:
таких пациентов отправляли сразу на операцию, без неоадъювантной терапии.
Прогноз, ожидаемо, был хуже, чем у группы, получавшей предоперационную химиотерапию.
Европейские рекомендации подтверждают ту же реальность: cisplatin-ineligible — как правило, немедленная цистэктомия без предоперационного системного лечения.
7. Исследование SunRISE-4: TAR-200 + иммунотерапия
На этом фоне появляется очень интересная работа — SunRISE-4, в которой проверяли:
- иммунотерапию
- в комбинации с локальной доставкой химиопрепарата в мочевой пузырь с помощью устройства TAR-200.
TAR-200 — это небольшое устройство в виде пластикового кольца, которое вводится в мочевой пузырь и постепенно выделяет гемцитабин в полость пузыря. Устройство меняется каждые 6 недель.
Дизайн
Пациенты:
- уротелиальный рак T2–T4;
- планируемая операция после 4 циклов лечения.
Две группы:
- только иммунотерапия (контроль),
- иммунотерапия + TAR-200 с местной доставкой гемцитабина.
Результаты
- Полный патологический ответ (pCR):
- иммунотерапия: ~28%;
- иммунотерапия + TAR-200: ~38%.
- Выживаемость без рецидива:
- комбинированное лечение снижало риск возврата болезни в первый год примерно на 36%.
Побочные эффекты были умеренными, в основном местное раздражение стенки мочевого пузыря; серьёзные осложнения редки.
Для пациентов, не пригодных для цисплатина, это потенциально очень перспективный подход.
8. ADC (antibody–drug conjugates): новая эра
Мы живём в эпоху появления антитело–лекарственных конъюгатов (ADC).
Это препараты, нацеленные на специфические рецепторы на поверхности опухолевой клетки, к которым «пришита» цитотоксическая молекула.
Один из наиболее впечатляющих представителей — энфортумаб ведотин (EV).
Как это работает?
- антитело распознаёт и связывается с опухолевой клеткой (например, через Nectin-4);
- конъюгированная молекула химиопрепарата (MMAE, аналог таксана) посредством линкера доставляется непосредственно внутрь опухолевой клетки;
- там высвобождается и убивает её.
Эта «наведённая ракета» показала:
- очень высокие частоты ответов в метастатическом раке мочевого пузыря,
- особенно в комбинации с пембролизумабом (до ~70% ответов).
9. EV + пембролизумаб в метастатической стадии и переход в переоперативную
Ключевое исследование, представленное на ESMO, показало, что комбинация энфортумаба ведотина с пембролизумабом в первой линии лечения метастатического уротелиального рака:
- удвоила время до прогрессирования по сравнению со стандартной платиновой химиотерапией;
- практически вдвое увеличила медиану общей выживаемости (с ~16 до ~32 месяцев);
- была эффективна во всех подгруппах:
- с печёночными метастазами и без,
- cisplatin-eligible и cisplatin-ineligible,
- с PD-L1 высокой экспрессией и без.
Когда мы видим такие результаты в метастатической стадии, естественно желание проверить эту комбинацию в переоперативной фазе.
10. Исследование KNT-905 / EV-303: EV + PEMBRO у cisplatin-ineligible
Это крупное исследование (800+ пациентов), представлено совсем недавно на ESMO.
Все пациенты были cisplatin-ineligible или отказались от платиновой химиотерапии.
Дизайн
- Группа 1 (экспериментальная):
- 3 цикла EV + пембролизумаб до операции,
- затем цистэктомия,
- после операции — ещё 6 циклов комбинации,
- затем поддерживающая монотерапия пембролизумабом до 14 циклов.
- Группа 2 (контроль):
- немедленная операция и далее наблюдение.
Характеристика пациентов
- большинство — продвинутые стадии T3–T4 (около 80%);
- около 5% — поражение тазовых лимфоузлов;
- функциональный статус у части пациентов был далёк от идеального.
То есть снова очень сложная, неблагоприятная группа.
Результаты
Фактически революционные:
- Event-free survival
- риск возврата болезни снижен примерно на 60% (HR ~0,4);
- кривые расходятся рано и остаются разделёнными на всём протяжении наблюдения.
- Общая выживаемость
- риск смерти снижен примерно на 50%;
- таких цифр мы не видели никогда.
- Полный патологический ответ (pCR)
- около 57%,
- что выше, чем при лучших схемах на цисплатине (обычно ~40–45%).
Побочные эффекты, естественно, чаще и выраженнее, чем в группе «только операция»,
но это понятная цена активного лечения; современные команды хорошо умеют вести таких пациентов.
11. Ожидаемые исследования: VOLGA, EV-304, ADC + ИТ, HER2-направленные схемы
Мы ждём результатов ещё нескольких крупных работ:
- VOLGA — для пациентов, не пригодных для цисплатина;
- EV-304 (аналогичный подход EV + PEMBRO с платиновым сравнением);
- исследования китайского ADC disitamab vedotin в комбинации с иммунотерапией (торипалимаб) у пациентов с HER2-позитивным уротелиальным раком.
В метастатической стадии комбинация disitamab vedotin + торипалимаб также показала почти двукратное увеличение выживаемости, и мы ожидаем, что в переоперативной фазе результаты будут не хуже.
12. Будущее: биомаркеры и персонализация
Будущее, на мой взгляд, однозначно за:
- геномным профилированием опухолей,
- биомаркерами,
- персональным подбором лечения в зависимости от мутационного профиля и экспрессии рецепторов.
Уже сейчас идут исследования, в которых выбор предоперационной терапии основан на генетике опухоли. Как только будут опубликованы зрелые результаты, я с удовольствием представлю их вам и надеюсь, что мы сможем лечить наших пациентов ещё более точно и рационально.
13. Выводы
- Дурвалумаб + цисплатин-основанная химиотерапия в переоперативном режиме
- — новый стандарт для пациентов, пригодных к цисплатину.
- Энфортумаб ведотин + пембролизумаб
- — новый стандарт для пациентов, непригодных к цисплатину, как в метастатической стадии, так и (согласно KNT-905/EV-303) в переоперативной.
- Для пациентов cisplatin-ineligible открываются новые возможности:
- локальные системы доставки (TAR-200),
- ADC + иммунотерапия,
- будущие схемы, основанные на биомаркерах и генетической подписи опухоли.
Мы только в начале этого пути, но уже сейчас видим прорывные результаты, которых не было десятилетиями.
Большое спасибо за внимание.
Я благодарю вас за то, что вы были со мной всё это время.
Буду рад и дальше участвовать в ваших конференциях — это важная миссия: повышать профессиональный уровень наших коллег и вместе улучшать качество лечения наших пациентов.