Как иммунная система должна распознавать и уничтожать опухоль
Для наглядности рассмотрим меланому — опухоль, с которой я работаю более 15 лет. Именно на меланоме были доказаны ключевые принципы противоопухолевого иммунитета и впервые широко применены современные иммунотерапевтические препараты.
Схема работы противоопухолевого иммунитета:
– Опухолевая клетка экспрессирует на своей поверхности опухолеассоциированные антигены — белки, отличающие её от нормальных клеток.
– Эти антигены распознаёт макрофаг или дендритная клетка (в коже — клетка Лангерганса).
– Дендритная клетка поглощает опухолевый материал, расщепляет белки на фрагменты и выводит их на своей поверхности в комплексе с MHC.
– Затем дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел и «показывает» опухолевый антиген Т-лимфоциту.
– В лимфатическом узле происходит активация и клональная экспансия Т-клеток, формируется популяция цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных к данному антигену.
– Эти Т-клетки циркулируют по организму, находят опухоль и уничтожают её.
Ключевые точки — контакт дендритной клетки и Т-лимфоцита, а затем контакт Т-лимфоцита и опухолевой клетки. Эта зона контакта называется иммунным синапсом. В ней расположено множество стимулирующих и тормозящих молекул, от баланса которых зависит, будет ли активирован противоопухолевый ответ или подавлен.
Воздействие на эти молекулы — так называемые контрольные точки иммунного ответа — привело к созданию класса препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек (checkpoint inhibitors).
История развития иммунотерапии: от скепсиса до прорыва
– Конец XIX века — первые попытки лечения опухолей бактериальными токсинами (токсины Кули).
– XX век — развитие лучевой терапии и химиотерапии, интерес к иммунотерапии снижается.
– 1980–1990-е — появляются цитокины (интерфероны, интерлейкины), однако выраженных и стойких результатов у большинства пациентов добиться не удаётся.
Иммунотерапию долго воспринимали как вспомогательный, относительно слабый метод, который лишь немного дополняет хирургию и химиотерапию.
Ситуация кардинально изменилась в 2011 году, когда ипилимумаб впервые продемонстрировал снижение смертности при метастатической меланоме. Это был первый доказанный пример того, что, воздействуя на контрольные точки иммунного ответа, можно запустить полноценный противоопухолевый иммунный цикл и добиться длительных ремиссий, иногда — многолетних.
Сегодня есть пациенты, получившие первые ингибиторы контрольных точек 10–15 лет назад, завершившие лечение и остающиеся без признаков болезни.
Противоопухолевый иммунный цикл
Современное представление об онкоиммунологии — это не один акт распознавания, а замкнутый иммунный цикл (Chen & Mellman):
Если этот цикл запущен и поддерживается, иммунная система может длительно контролировать опухоль даже после окончания лечения.
Однако на каждом этапе возможны сбои. Резистентность к иммунотерапии часто связана с блокадой одного или нескольких звеньев этого цикла.
Иммунное истощение и роль опухолевого микроокружения
Одной из ключевых проблем является иммунное истощение цитотоксических Т-лимфоцитов. Формально клетки присутствуют, но функционально «выключены».
Доминирующую роль в этом играет опухолевое микроокружение:
– строма (опухолеассоциированные фибробласты);
– макрофаги, моноциты, нейтрофилы, незрелые миелоидные клетки;
– дендритные клетки;
– лимфоциты (в том числе Т-регуляторные);
– сосудистая сеть (ангиогенез);
– опухолевые клетки и продуцируемые ими цитокины, факторы роста, метаболиты.
Микроокружение:
– препятствует проникновению Т-клеток в опухоль (механически и химически);
– выделяет иммуносупрессивные цитокины;
– формирует гипоксию и изменённый pH;
– истощает среду по ключевым метаболитам (например, триптофан);
– изменяет экспрессию MHC и молекул гибели;
– вырабатывает ферменты, блокирующие механизмы цитотоксичности.
В результате иммунная система формально «есть», но не может полноценно добраться до опухоли и уничтожить её.
Иммунные фенотипы опухолевого микроокружения
Выделяют три основных иммунных фенотипа опухоли:
1. Иммунная пустыня
– В опухоли практически нет цитотоксических Т-лимфоцитов.
– Отсутствует значимый иммунный инфильтрат.
– Выраженная строма, гипоксия, множество супрессивных факторов.
Такие опухоли, как правило, вообще не отвечают на иммунотерапию.
2. Иммунное исключение
– Т-лимфоциты присутствуют, но локализуются по периферии опухоли или в строме.
– Т-клетки не проникают в массив опухолевых клеток.
Ответ на иммунотерапию возможен, но ограничен.
3. Иммунное воспаление
– Наличие плотного Т-клеточного инфильтрата внутри опухоли.
– Третичные лимфоидные структуры — «микро-лимфоузлы» в толще опухоли.
Это наиболее благоприятный фенотип: именно у этих пациентов чаще удаётся запустить полноценный иммунный цикл и добиться длительных ремиссий.
Одна из задач современной иммунотерапии — переводить фенотипы «пустыня» и «исключение» в состояние «иммунного воспаления».
Опухолевое микроокружение: ключевые элементы
Важно рассматривать опухоль как экосистему.
Опухолеассоциированные фибробласты (строма)
– Создают плотный внеклеточный матрикс — механический барьер для Т-клеток.
– Выделяют супрессивные цитокины, влияют на pH и оксигенацию.
– Регулируют рост опухоли и метастазирование.
– Могут снижать эффективность химио- и лучевой терапии.
Миелоидные клетки
– Макрофаги, моноциты, незрелые миелоидные клетки, нейтрофилы.
– Иногда составляют до 50 % массы опухоли.
– Могут быть как противоопухолевыми, так и иммуносупрессивными.
– Стимулируют рост Т-регуляторных клеток, меняют хемокиновый профиль.
Дендритные клетки
– Ключевые клетки презентации антигена.
– Опухоль «переключает» их с активирующих сигналов на тормозящие.
– Ингибиторы контрольных точек частично действуют и через восстановление их функции.
Лимфоциты и третичные лимфоидные структуры
– Наличие таких структур является благоприятным прогностическим признаком для иммунотерапии.
– Обеспечивают локальную активацию иммунитета в зоне опухолевого роста.
Опухолевые клетки
– Меняют экспрессию MHC для ухода от иммунного надзора.
– Потребляют ключевые аминокислоты, создавая дефицит для Т-клеток.
– Вырабатывают ферменты, нарушающие апоптоз и цитотоксические механизмы.
– Экспрессируют или модифицируют контрольные точки (PD-L1 и др.).
На какие звенья иммунного цикла мы уже умеем воздействовать
Сегодня у нас есть инструменты практически для всех этапов иммунного цикла:
Высвобождение опухолевых антигенов
– Химиотерапия и лучевая терапия (иммуногенная гибель опухоли).
– Онколитические вирусы.
Презентация антигенов
– Персонализированные вакцины, включая мРНК-вакцины.
– Адъюванты и цитокины, усиливающие презентацию.
Активация и экспансия Т-клеток
– Цитокиновая терапия (интерлейкины).
– Агонистические антитела к стимулирующим рецепторам.
Миграция и проникновение Т-клеток в опухоль
– Препараты, влияющие на ангиогенез и сосудистую сеть.
– Подходы к ремоделированию стромы и микроокружения.
Усиление цитотоксической активности Т-клеток
– CAR-T-клеточная терапия (прежде всего при гематологических опухолях).
– TIL-терапия (tumor infiltrating lymphocytes).
Снятие тормозов с иммунной системы
– Ингибиторы контрольных точек (CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 и др.).
Направление развития — комбинированное воздействие на несколько звеньев иммунного цикла у одного и того же пациента.
Вакцины против рака и мутационная нагрузка
Чем выше мутационная нагрузка опухоли (tumor mutational burden, TMB), тем больше потенциальных неоантигенов и тем выше вероятность ответа на иммунотерапию.
К опухолям с высокой TMB относятся:
– меланома;
– ряд колоректальных опухолей;
– рак почки;
– карцинома Меркеля;
– опухоли головы и шеи.
Персонализированные мРНК-вакцины
– У пациента удаляют опухоль.
– Выполняют секвенирование и выделяют индивидуальный набор неоантигенов.
– Синтезируют мРНК, кодирующие эти неоантигены.
– Вакцина вводится пациенту, «обучая» иммунную систему распознавать собственную опухоль.
В исследованиях при меланоме (в комбинации с пембролизумабом) показано улучшение безрецидивной выживаемости и снижение риска отдалённых метастазов по сравнению с одной иммунотерапией.
TIL-терапия (tumor infiltrating lymphocytes)
Суть метода:
– У пациента берут фрагмент опухоли.
– Выделяют инфильтрирующие лимфоциты — клетки, уже распознавшие опухоль.
– Размножают их ex vivo до больших количеств.
– Проводят лимфодеплецию.
– Вводят пациенту его же, но многократно усиленную популяцию противоопухолевых Т-клеток.
При меланоме во второй линии:
– частота объективного ответа >40 %;
– полные ответы ~17 %;
– почти у 60 % удаётся остановить прогрессирование.
На базе этого подхода уже зарегистрирован промышленный препарат, в ряде стран технология используется в рутинной практике. В России TIL-терапия только начинает развиваться.
Практический пример
Пациент с метастатической меланомой и крупным конгломератом лимфоузлов в подмышечной области.
На фоне современной иммунотерапии:
– объём опухоли уменьшился более чем в 3 раза;
– по данным ПЭТ-КТ отсутствуют признаки жизнеспособной опухоли;
– остаточная ткань — фиброз и некроз;
– качество жизни существенно улучшилось.
Если представить образно: исходно опухолевая масса могла быть сопоставима с арбузом, а объём активных Т-лимфоцитов, необходимых для её уничтожения, — всего с небольшую пробирку. Но именно в этой «пробирке» — концентрированный ресурс онкоиммунологии.
Заключение
Резистентность опухоли к иммунотерапии — это:
– не отказ одного препарата,
– а результат сложного взаимодействия опухолевых клеток, стромы, микроокружения, иммунных клеток и метаболических путей.
Сегодня мы уже умеем:
– запускать и усиливать противоопухолевый иммунный цикл;
– частично преодолевать иммуносупрессивное микроокружение;
– использовать ингибиторы контрольных точек, вакцины, TIL-терапию и другие технологии для достижения глубоких и длительных ответов у части пациентов.
Задачи ближайших лет:
– переводить «иммунные пустыни» в «иммунное воспаление»;
– подбирать индивидуальные комбинации воздействий на разные звенья иммунного цикла;
– расширять доступ к клиническим исследованиям и инновационным методам терапии.
Онкоиммунология остаётся одним из самых динамично развивающихся направлений в онкологии и даёт реальную надежду на устойчивые ремиссии у всё большего числа пациентов.
Спасибо за внимание.
Если у вас есть вопросы по клиническим случаям, исследованиям или возможностям сотрудничества, вы можете связаться с нами — мы открыты к диалогу и совместной работе.
Для наглядности рассмотрим меланому — опухоль, с которой я работаю более 15 лет. Именно на меланоме были доказаны ключевые принципы противоопухолевого иммунитета и впервые широко применены современные иммунотерапевтические препараты.
Схема работы противоопухолевого иммунитета:
– Опухолевая клетка экспрессирует на своей поверхности опухолеассоциированные антигены — белки, отличающие её от нормальных клеток.
– Эти антигены распознаёт макрофаг или дендритная клетка (в коже — клетка Лангерганса).
– Дендритная клетка поглощает опухолевый материал, расщепляет белки на фрагменты и выводит их на своей поверхности в комплексе с MHC.
– Затем дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел и «показывает» опухолевый антиген Т-лимфоциту.
– В лимфатическом узле происходит активация и клональная экспансия Т-клеток, формируется популяция цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных к данному антигену.
– Эти Т-клетки циркулируют по организму, находят опухоль и уничтожают её.
Ключевые точки — контакт дендритной клетки и Т-лимфоцита, а затем контакт Т-лимфоцита и опухолевой клетки. Эта зона контакта называется иммунным синапсом. В ней расположено множество стимулирующих и тормозящих молекул, от баланса которых зависит, будет ли активирован противоопухолевый ответ или подавлен.
Воздействие на эти молекулы — так называемые контрольные точки иммунного ответа — привело к созданию класса препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек (checkpoint inhibitors).
История развития иммунотерапии: от скепсиса до прорыва
– Конец XIX века — первые попытки лечения опухолей бактериальными токсинами (токсины Кули).
– XX век — развитие лучевой терапии и химиотерапии, интерес к иммунотерапии снижается.
– 1980–1990-е — появляются цитокины (интерфероны, интерлейкины), однако выраженных и стойких результатов у большинства пациентов добиться не удаётся.
Иммунотерапию долго воспринимали как вспомогательный, относительно слабый метод, который лишь немного дополняет хирургию и химиотерапию.
Ситуация кардинально изменилась в 2011 году, когда ипилимумаб впервые продемонстрировал снижение смертности при метастатической меланоме. Это был первый доказанный пример того, что, воздействуя на контрольные точки иммунного ответа, можно запустить полноценный противоопухолевый иммунный цикл и добиться длительных ремиссий, иногда — многолетних.
Сегодня есть пациенты, получившие первые ингибиторы контрольных точек 10–15 лет назад, завершившие лечение и остающиеся без признаков болезни.
Противоопухолевый иммунный цикл
Современное представление об онкоиммунологии — это не один акт распознавания, а замкнутый иммунный цикл (Chen & Mellman):
- Высвобождение опухолевых антигенов (гибель части опухолевых клеток).
- Захват и обработка антигенов дендритными клетками.
- Презентация антигенов Т-лимфоцитам в лимфатическом узле.
- Активация и клональная экспансия специфических Т-клеток.
- Миграция Т-клеток в опухоль.
- Распознавание опухолевых клеток.
- Уничтожение опухоли и высвобождение новых антигенов — цикл повторяется.
Если этот цикл запущен и поддерживается, иммунная система может длительно контролировать опухоль даже после окончания лечения.
Однако на каждом этапе возможны сбои. Резистентность к иммунотерапии часто связана с блокадой одного или нескольких звеньев этого цикла.
Иммунное истощение и роль опухолевого микроокружения
Одной из ключевых проблем является иммунное истощение цитотоксических Т-лимфоцитов. Формально клетки присутствуют, но функционально «выключены».
Доминирующую роль в этом играет опухолевое микроокружение:
– строма (опухолеассоциированные фибробласты);
– макрофаги, моноциты, нейтрофилы, незрелые миелоидные клетки;
– дендритные клетки;
– лимфоциты (в том числе Т-регуляторные);
– сосудистая сеть (ангиогенез);
– опухолевые клетки и продуцируемые ими цитокины, факторы роста, метаболиты.
Микроокружение:
– препятствует проникновению Т-клеток в опухоль (механически и химически);
– выделяет иммуносупрессивные цитокины;
– формирует гипоксию и изменённый pH;
– истощает среду по ключевым метаболитам (например, триптофан);
– изменяет экспрессию MHC и молекул гибели;
– вырабатывает ферменты, блокирующие механизмы цитотоксичности.
В результате иммунная система формально «есть», но не может полноценно добраться до опухоли и уничтожить её.
Иммунные фенотипы опухолевого микроокружения
Выделяют три основных иммунных фенотипа опухоли:
1. Иммунная пустыня
– В опухоли практически нет цитотоксических Т-лимфоцитов.
– Отсутствует значимый иммунный инфильтрат.
– Выраженная строма, гипоксия, множество супрессивных факторов.
Такие опухоли, как правило, вообще не отвечают на иммунотерапию.
2. Иммунное исключение
– Т-лимфоциты присутствуют, но локализуются по периферии опухоли или в строме.
– Т-клетки не проникают в массив опухолевых клеток.
Ответ на иммунотерапию возможен, но ограничен.
3. Иммунное воспаление
– Наличие плотного Т-клеточного инфильтрата внутри опухоли.
– Третичные лимфоидные структуры — «микро-лимфоузлы» в толще опухоли.
Это наиболее благоприятный фенотип: именно у этих пациентов чаще удаётся запустить полноценный иммунный цикл и добиться длительных ремиссий.
Одна из задач современной иммунотерапии — переводить фенотипы «пустыня» и «исключение» в состояние «иммунного воспаления».
Опухолевое микроокружение: ключевые элементы
Важно рассматривать опухоль как экосистему.
Опухолеассоциированные фибробласты (строма)
– Создают плотный внеклеточный матрикс — механический барьер для Т-клеток.
– Выделяют супрессивные цитокины, влияют на pH и оксигенацию.
– Регулируют рост опухоли и метастазирование.
– Могут снижать эффективность химио- и лучевой терапии.
Миелоидные клетки
– Макрофаги, моноциты, незрелые миелоидные клетки, нейтрофилы.
– Иногда составляют до 50 % массы опухоли.
– Могут быть как противоопухолевыми, так и иммуносупрессивными.
– Стимулируют рост Т-регуляторных клеток, меняют хемокиновый профиль.
Дендритные клетки
– Ключевые клетки презентации антигена.
– Опухоль «переключает» их с активирующих сигналов на тормозящие.
– Ингибиторы контрольных точек частично действуют и через восстановление их функции.
Лимфоциты и третичные лимфоидные структуры
– Наличие таких структур является благоприятным прогностическим признаком для иммунотерапии.
– Обеспечивают локальную активацию иммунитета в зоне опухолевого роста.
Опухолевые клетки
– Меняют экспрессию MHC для ухода от иммунного надзора.
– Потребляют ключевые аминокислоты, создавая дефицит для Т-клеток.
– Вырабатывают ферменты, нарушающие апоптоз и цитотоксические механизмы.
– Экспрессируют или модифицируют контрольные точки (PD-L1 и др.).
На какие звенья иммунного цикла мы уже умеем воздействовать
Сегодня у нас есть инструменты практически для всех этапов иммунного цикла:
Высвобождение опухолевых антигенов
– Химиотерапия и лучевая терапия (иммуногенная гибель опухоли).
– Онколитические вирусы.
Презентация антигенов
– Персонализированные вакцины, включая мРНК-вакцины.
– Адъюванты и цитокины, усиливающие презентацию.
Активация и экспансия Т-клеток
– Цитокиновая терапия (интерлейкины).
– Агонистические антитела к стимулирующим рецепторам.
Миграция и проникновение Т-клеток в опухоль
– Препараты, влияющие на ангиогенез и сосудистую сеть.
– Подходы к ремоделированию стромы и микроокружения.
Усиление цитотоксической активности Т-клеток
– CAR-T-клеточная терапия (прежде всего при гематологических опухолях).
– TIL-терапия (tumor infiltrating lymphocytes).
Снятие тормозов с иммунной системы
– Ингибиторы контрольных точек (CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 и др.).
Направление развития — комбинированное воздействие на несколько звеньев иммунного цикла у одного и того же пациента.
Вакцины против рака и мутационная нагрузка
Чем выше мутационная нагрузка опухоли (tumor mutational burden, TMB), тем больше потенциальных неоантигенов и тем выше вероятность ответа на иммунотерапию.
К опухолям с высокой TMB относятся:
– меланома;
– ряд колоректальных опухолей;
– рак почки;
– карцинома Меркеля;
– опухоли головы и шеи.
Персонализированные мРНК-вакцины
– У пациента удаляют опухоль.
– Выполняют секвенирование и выделяют индивидуальный набор неоантигенов.
– Синтезируют мРНК, кодирующие эти неоантигены.
– Вакцина вводится пациенту, «обучая» иммунную систему распознавать собственную опухоль.
В исследованиях при меланоме (в комбинации с пембролизумабом) показано улучшение безрецидивной выживаемости и снижение риска отдалённых метастазов по сравнению с одной иммунотерапией.
TIL-терапия (tumor infiltrating lymphocytes)
Суть метода:
– У пациента берут фрагмент опухоли.
– Выделяют инфильтрирующие лимфоциты — клетки, уже распознавшие опухоль.
– Размножают их ex vivo до больших количеств.
– Проводят лимфодеплецию.
– Вводят пациенту его же, но многократно усиленную популяцию противоопухолевых Т-клеток.
При меланоме во второй линии:
– частота объективного ответа >40 %;
– полные ответы ~17 %;
– почти у 60 % удаётся остановить прогрессирование.
На базе этого подхода уже зарегистрирован промышленный препарат, в ряде стран технология используется в рутинной практике. В России TIL-терапия только начинает развиваться.
Практический пример
Пациент с метастатической меланомой и крупным конгломератом лимфоузлов в подмышечной области.
На фоне современной иммунотерапии:
– объём опухоли уменьшился более чем в 3 раза;
– по данным ПЭТ-КТ отсутствуют признаки жизнеспособной опухоли;
– остаточная ткань — фиброз и некроз;
– качество жизни существенно улучшилось.
Если представить образно: исходно опухолевая масса могла быть сопоставима с арбузом, а объём активных Т-лимфоцитов, необходимых для её уничтожения, — всего с небольшую пробирку. Но именно в этой «пробирке» — концентрированный ресурс онкоиммунологии.
Заключение
Резистентность опухоли к иммунотерапии — это:
– не отказ одного препарата,
– а результат сложного взаимодействия опухолевых клеток, стромы, микроокружения, иммунных клеток и метаболических путей.
Сегодня мы уже умеем:
– запускать и усиливать противоопухолевый иммунный цикл;
– частично преодолевать иммуносупрессивное микроокружение;
– использовать ингибиторы контрольных точек, вакцины, TIL-терапию и другие технологии для достижения глубоких и длительных ответов у части пациентов.
Задачи ближайших лет:
– переводить «иммунные пустыни» в «иммунное воспаление»;
– подбирать индивидуальные комбинации воздействий на разные звенья иммунного цикла;
– расширять доступ к клиническим исследованиям и инновационным методам терапии.
Онкоиммунология остаётся одним из самых динамично развивающихся направлений в онкологии и даёт реальную надежду на устойчивые ремиссии у всё большего числа пациентов.
Спасибо за внимание.
Если у вас есть вопросы по клиническим случаям, исследованиям или возможностям сотрудничества, вы можете связаться с нами — мы открыты к диалогу и совместной работе.