Доктор Мири Зекцер "Терапия CAR-T при множественной миеломе: клинический опыт и выводы"

Лектор: д-р Мири Зекцер

Терапия CAR-T при множественной миеломе: клинический опыт и выводы

В лекции рассматриваются место CAR-T и биспецифических антител в терапии множественной миеломы, современные подходы, токсичность, клинический случай и выбор последовательности лечения.

Множественная миелома

Основные факты

Множественная миелома — хроническое гематологическое заболевание, основанное на клональной пролиферации плазматических клеток, которые продуцируют патологический М-протеин.

– вторая по распространённости гематологическая злокачественная опухоль

– около 36 000 новых случаев ежегодно в США

– средний возраст постановки диагноза: 69 лет

Диагностика (критерии IMWG)

Активная (симптоматическая) миелома

Диагноз устанавливается при сочетании:

– пролиферации плазматических клеток

– одного или более критериев CRAB:

— гиперкальциемия

— почечная недостаточность

— анемия

— поражение костей ≥1 литического очага (КТ / ПЭТ-КТ / рентген)

Лечение без симптомов

С 2014 года миелома подлежит лечению и без CRAB-критериев при наличии:

– ≥60% клональных плазматических клеток

– патологического соотношения свободных лёгких цепей >100

– фокального очага по МРТ ≥5 мм

Такие пациенты почти гарантированно переходят в симптоматическую стадию в течение двух лет.

Естественное течение заболевания

Бессимптомные стадии:

– MGUS (моноклональная гаммапатия) — у 4% людей старше 40 лет

– Smoldering myeloma («тлеющая» миелома)

MGUS у большинства не прогрессирует. Если прогрессия происходит, пациент переходит к активной миеломе, где требуется лечение.

Дальнейшее течение рецидивирующее:

1-я линия → ремиссия → рецидив → 2-я линия → новая ремиссия → …

– самая глубокая ремиссия — после первой линии

– длительность ответа сокращается с каждой последующей линией

Первая линия лечения

Оценивают:

– возраст

– сопутствующие заболевания

– функциональный статус

– цитогенетический риск

Трансплантабельные пациенты

– индукционная терапия (чаще протеасомный ингибитор + IMiD)

– аутологичная трансплантация

– поддерживающая терапия

Нетрансплантабельные пациенты

– индукционная терапия

– непрерывное лечение до прогрессирования

Рецидивная / рефрактерная миелома

Что влияет на выбор терапии

Пациент

– возраст, коморбидность

– функциональный статус, качество жизни

– социальная поддержка

– возможность регулярных визитов в центр

Заболевание

– к каким препаратам миелома уже рефрактерна

– скорость прогрессии

– поражение костного мозга / экстрамедуллярные очаги

– цитогенетика

Схема

– усиление текущей линии или смена класса

– профиль токсичности

– доступность последующих линий

Исследование LocoMMotion (реальная практика)

248 пациентов, в среднем 4 линии терапии (до 13). Все были triple-class exposed:

– IMiD

– протеасомные ингибиторы

– анти-CD38 антитела

Результаты стандартных схем:

– ORR ~30%

– PFS ~4,6 месяца

– OS ~13,8 месяца

– тяжёлая токсичность ≥3 степени — >50%

– большинство смертей — из-за прогрессирования болезни

Этот контингент — ключевой для новых методов лечения: CAR-T и биспецифических антител.

Почему иммунотерапия работает

При миеломе — выраженный иммунный дисбаланс. Задача — перенаправить T-клетки против плазматических клеток.

CAR-T

– аферез T-клеток

– генетическая модификация (обычно мишень BCMA)

– размножение клеток

– инфузия пациенту после лимфодеплеции

CAR-T распознают и уничтожают опухолевые клетки, могут сохраняться годами.

Биспецифические антитела (BiTE)

– один домен связывает CD3 на T-клетке

– другой — BCMA или GPRC5D на клетке миеломы

– антитело «сводит» T-клетку с опухолью

Новая токсичность иммунотерапии

CRS — синдром высвобождения цитокинов

– лихорадка, тахикардия, гипотония

– «похоже на сепсис»

– лечится стероидами и анти-IL-6

ICANS — неврологическая токсичность

– тремор, спутанность, судороги

– обратим в 95–98%

Цитопении

– нейтропения, анемия, тромбоцитопения

– высокий риск инфекций

Гипогаммаглобулинемия

– может требовать заместительной терапии Ig

Биспецифические антитела

Основные мишени:

– BCMA (elranatamab, teclistamab)

– GPRC5D (talquetamab)

Показания (FDA): ≥4 линии терапии (IMiD + PI + анти-CD38).

Эффективность

– высокий ORR во всех исследованиях

– elranatamab: контроль ~17 месяцев

– elranatamab / teclistamab: медиана OS ~2 года

Токсичность

BCMA-препараты:

– CRS 60–70% (тяжёлые <1%)

– ICANS ~3%

– цитопении ~40%

– инфекции ~70%, тяжёлые ~40%

GPRC5D-препараты:

– меньше инфекций

– кожные изменения, поражение ногтей

– выраженная дисгевзия, снижение веса

– редкая описанная церебеллярная токсичность

CAR-T при множественной миеломе

Одобрены:

– ide-cel

– cilta-cel

У многократно леченных пациентов

ide-cel (KarMMa):

– ORR 73%

– PFS ~9 месяцев

– OS ~2 года

cilta-cel (CARTITUDE-1):

– ORR 98%

– PFS ~35 месяцев

– 30% пациентов без прогрессии >5 лет

CAR-T на более ранних линиях

KarMMa-3 (ide-cel после ≥2 линий):

– ORR 71%

– PFS 13,8 месяца

CARTITUDE-4 (cilta-cel после 1–3 линий):

– ORR 85%

– PFS >30 месяцев

Показания

– ide-cel: после ≥2 линий

– cilta-cel: после 1 линии при рефрактерности к леналидомиду

Токсичность CAR-T

– CRS ~80% (тяжёлые ~3%)

– ICANS ~15% (тяжёлые 3–4%)

– нейтропения до 90%

– тромбоцитопения ~50%

– инфекции 50–60%

– вторичные опухоли — выше, чем в контроле

При использовании на ранних линиях токсичность ниже.

Кому подходит CAR-T

– рецидивная/рефрактерная миелома в рамках показаний

– приемлемая функция сердца/лёгких/печени

– возможно при терапии диализом

– стабильное психическое состояние

– наличие помощника/опекуна

Этапы CAR-T терапии

1. Отбор и обследование
2. Аферез (1 день)
3. Производство клеток (~1 месяц)
4. Бриджинг-терапия
5. Госпитализация и лимфодеплеция
6. Инфузия CAR-T
7. 10–14 дней стационара
8. Амбулаторное наблюдение, вакцинации, Ig-терапия при необходимости

CAR-T или биспецифические антитела?

CAR-T:

– требуется время

– однократное лечение

– более глубокие и длительные ремиссии

Биспецифические антитела:

– доступны сразу

– без лимфодеплеции

– длительная терапия

Обе технологии эффективны. В идеале CAR-T — раньше, bispecific — позже.

Клинический случай

Пациент 69 лет, множественная коморбидность, тяжёлая нейропатия.

С 2013 года прошёл:

– лучевая терапия

– Velcade + циклофосфамид + дексаметазон

– аутотрансплантация

– Dara + Revlimid

– Kyprolis (отменён из-за токсичности)

– помалидомид

Итог: penta-exposed, рефрактерный, высокий риск.

Выбор терапии

Выбрали ide-cel с бриджингом talquetamab.

Течение CAR-T

– CRS 2 степени (стероиды + тоцилизумаб — хороший ответ)

– лёгкий ICANS 1 степени — полный регресс

– нейтропения 14 дней

– выписка на 14-й день

Результат

– лабораторно — VGPR

– уровень лёгких цепей почти не определяется

– проводится профилактика инфекций

Заключение

– У многократно леченных пациентов традиционные схемы дают ORR ~30% и PFS 4–5 месяцев.

– CAR-T и биспецифические антитела радикально улучшают прогноз.

– CAR-T — мощная однократная терапия с длительными ремиссиями.

– Биспецифические антитела — гибкая, доступная и эффективная опция.

– Будущее — оптимизация последовательности (CAR-T → bispecific), снижение токсичности и персонализация терапии.

Новые иммунотерапевтические подходы уже сегодня дают пациентам реальную возможность жить дольше и с лучшим качеством жизни.