Меня зовут Ирина Живелюк. Я занимаюсь лечением рака молочной железы больше 20 лет, работаю в центре израильских клиник сети «Асута».
Наша сегодняшняя лекция организована и спонсирована компанией AstraZeneca, потому что мы будем говорить о новых препаратах, основанных на молекулярных нарушениях в опухолях молочной железы, прежде всего — при гормонозависимом, HER2-негативном метастатическом раке.
Эпидемиология рака молочной железы
Рак молочной железы — самая частая злокачественная опухоль у женщин:
– первое место по заболеваемости;
– второе место по смертности.
Важно подчеркнуть: рост выявляемости не связан только с тем, что «экология стала хуже», а в первую очередь:
– с прогрессом медицины и фармакологии;
– с тем, что всё больше женщин знают о необходимости ранней диагностики, регулярно обследуются и приходят к врачу на более ранних стадиях.
Несколько ключевых фактов:
– рак молочной железы встречается и у мужчин: примерно 1 мужчина на 100 женщин;
– более двух третей случаев — гормонозависимый (эстроген-позитивный) рак молочной железы;
– только около 4 % новых случаев — это женщины, у которых на момент постановки диагноза уже есть четвёртая стадия, то есть метастатический процесс.
Однако после этой оптимистичной цифры (лишь 4 % первично метастатических) важно упомянуть менее радостную статистику:
– среди женщин, у которых рак изначально диагностирован во II стадии, примерно треть в дальнейшем столкнётся с рецидивом в виде метастатической болезни;
– при III стадии около половины пациенток, даже при правильном современном лечении, со временем приходят к нам уже с метастатическим раком.
Цели лечения метастатического рака молочной железы
Когда мы говорим о метастатическом процессе, в подавляющем большинстве случаев речь не идёт о полном излечении, хотя примерно у 10 % пациенток с метастатическим раком можно говорить о очень долгой, практически излечивающей ремиссии.
Для большинства наших пациенток цели такие:
– максимально продлить жизнь;
– улучшить или, как минимум, не ухудшить качество жизни;
– контролировать симптомы (боль, слабость, снижение аппетита, одышку и др.);
– предотвратить серьёзные осложнения и заболевания, связанные и с самой опухолью, и с проводимым лечением.
Если сказать совсем коротко:
мы хотим, чтобы пациентка жила дольше и при этом сохраняла максимально возможное качество жизни.
Что учитывает врач, выбирая лечение?
Это справедливо не только для онкологии, но и для любой специальности — всегда есть три опорные точки.
1. Пациент
– возраст;
– общее физическое состояние, способность к самообслуживанию и передвижению;
– семейная ситуация, наличие поддержки;
– сопутствующие заболевания;
– препараты, которые уже принимает пациентка (не онкологические).
2. Сама болезнь
– стадия;
– скорость прогрессирования;
– локализация метастазов;
– чувствительность к предыдущим линиям лечения.
3. Опухоль на молекулярном уровне
Раньше мы ограничивались гистологией и стандартными иммуногистохимическими окрасками (эстроген, прогестерон, HER2).
Сегодня мы обязаны смотреть глубже — на геном опухоли, конкретные мутации и сигнальные пути.
Опухоль — живая система: она растёт, мутирует, приспосабливается, меняет чувствительность к лечению. Поэтому нам приходится повторно исследовать опухоль по мере течения болезни, чтобы понимать, что именно мы лечим в данный момент, и соответственно подбирать терапию.
NGS и важные мутации при гормонозависимом раке молочной железы
В последние годы широко используется NGS (next generation sequencing) — молекулярное исследование опухолевых клеток на разных стадиях заболевания.
Существует множество возможных мутаций, но при гормонозависимом, HER2-негативном метастатическом раке молочной железы особенно важны:
– мутация PIK3CA;
– мутации в гене AKT1;
– мутации или утрата функции PTEN.
Именно этой группе пациенток, с опухолями, несущими нарушения в пути PI3K/AKT/PTEN, посвящена значительная часть наших обсуждений.
Современный стандарт первой линии терапии HR+/HER2- метастатического рака молочной железы
Стандарт первой линии при гормонозависимом, HER2-негативном метастатическом раке молочной железы в последние годы:
– эндокринная (антиэстрогенная) терапия
в комбинации с
– ингибитором CDK4/6 (циклин-зависимой киназы 4/6).
Таких препаратов несколько, но принцип один:
гормональная терапия + CDK4/6-ингибитор — наиболее эффективная стартовая комбинация.
Мы продолжаем это лечение до тех пор, пока оно контролирует рост опухоли.
В момент, когда мы видим прогрессирование, возникает главный вопрос: что делать дальше?
Что делаем при прогрессировании?
Во второй и последующих линиях мы:
– повторно оцениваем HER2-статус, учитывая категорию HER2-low, для которой появились новые препараты;
– проводим молекулярное тестирование:
• мутация PIK3CA → возможность применения ингибиторов PI3K (альпелисиб и др.);
• мутации ESR1 → устойчивость к стандартной гормонотерапии;
• мутации BRCA1/2 и другие.
Также учитываются и другие генетические изменения, от которых зависит выбор таргетной терапии.
Список потенциальных молекул и путей можно продолжать очень долго, но ключевой для данной лекции — путь PI3K–AKT–mTOR.
Путь PI3K–AKT–mTOR и роль AKT
Фермент AKT — ключевой элемент сигнального пути PI3K–AKT–mTOR, который регулирует:
– выживание клеток;
– пролиферацию (деление);
– метастазирование.
Схематично процесс можно представить так:
– активируется PI3K (например, из-за мутации PIK3CA);
– AKT рекрутируется к мембране, фосфорилируется (вместе с mTOR) и становится активным;
– активированный AKT:
• блокирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток);
• стимулирует рост и деление опухолевых клеток;
• участвует в регуляции метаболизма глюкозы.
Чрезмерная активация пути PI3K–AKT–mTOR, вызванная мутациями, приводит к:
– бесконтрольному делению опухолевых клеток;
– устойчивости к стандартным гормональным и таргетным препаратам;
– снижению чувствительности к апоптозу.
От ингибиторов PI3K к ингибитору AKT
Мы уже знали препараты, ингибирующие PI3K (например, альпелисиб) при мутации PIK3CA. Но до последнего времени мы не умели эффективно воздействовать сразу на весь путь.
Сегодня появился новый препарат — капивасертиб (международное название capivasertib, торговое — Truqap), ингибитор AKT, который:
– воздействует на ключевые узлы пути PI3K–AKT–PTEN;
– блокирует сигналы, запускающие бесконтрольное деление;
– способствует восстановлению апоптоза (то есть направляет опухолевые клетки к гибели).
Это небольшая молекула для приёма внутрь.
Фармакологические параметры:
– дозы 160 и 200 мг;
– период полураспада около 8 часов;
– рекомендованная доза в практике: 200 мг два раза в день по схеме:
• 4 дня приёма подряд;
• 3 дня перерыва (то есть 4 из 7 дней в неделю).
Исследование CAPItello-291: капивасертиб + фулвестрант
Применение препарата началось после проведения крупного рандомизированного исследования CAPItello-291, в котором участвовали более 700 пациентов (в основном женщины, но были и мужчины) с:
– гормонозависимым, HER2-негативным метастатическим раком молочной железы;
– прогрессированием после первой линии лечения метастатической болезни.
В исследование включались:
– пациентки, получавшие только эндокринную терапию;
– пациентки, получавшие комбинацию эндокринной терапии с ингибиторами CDK4/6.
Дизайн:
– обе группы получали фулвестрант как стандарт второй линии;
– одна группа дополнительно получала плацебо по схеме 4 дня приёма, 3 дня перерыва;
– другая — капивасертиб в дозе 200 мг два раза в день по той же схеме (4/7).
Терапию продолжали до прогрессирования болезни или непереносимости.
Основные цели исследования:
– progression-free survival (PFS) — время от начала лечения до прогрессирования заболевания;
– overall survival (OS) — общая выживаемость;
– профиль безопасности и переносимость комбинации.
Результаты CAPItello-291
Если смотреть на кривые выживаемости без прогрессирования:
– во всей популяции;
– в подгруппе пациентов с мутациями в пути PI3K–AKT–PTEN (PIK3CA, AKT1, PTEN),
мы видим, что добавление капивасертиба практически вдвое увеличивает время до прогрессирования по сравнению с фулвестрантом + плацебо.
Этот выигрыш отмечался:
– у пациентов, ранее получавших ингибиторы CDK4/6,
и у тех, кто их не получал;
– у пациенток, которые уже получали химиотерапию,
и у тех, кто ещё не успел её получить.
Если говорить об общей выживаемости, то пациенты, получавшие комбинацию фулвестрант + капивасертиб, жили дольше, чем пациенты, получавшие только фулвестрант.
Безопасность и побочные эффекты
Ожидаемо в группе комбинации:
– общих побочных явлений было больше;
– тяжёлых (3–4 степени) — тоже больше.
Но для метастатической популяции показатели выглядят приемлемыми:
– серьёзные побочные эффекты (3–4 степени) наблюдались примерно у 16 % пациентов;
– временные остановки лечения и окончательная отмена препарата были относительно редкими.
Основные нежелательные явления:
Диарея
– встречалась часто;
– диарея 3 степени — около 12 %;
– большинство эпизодов — 1–2 степени, хорошо контролируемые и поддающиеся профилактике.
Гипергликемия (повышение уровня сахара)
– отмечалась примерно в 4 раза чаще у пациентов, получавших капивасертиб, что логично с учётом участия AKT в регуляции метаболизма глюкозы;
– тяжёлой, неконтролируемой гипергликемии практически не было.
Стоматит
– типичное явление для ряда таргетных препаратов;
– возникал чаще, чем в группе контроля, но в целом был хорошо управляем.
Общий профиль безопасности у капивасертиба оказался достаточно мягким для таргетного препарата в метастатической популяции, что и позволило ему быстро войти в клиническую практику.
Итоги по капивасертибу
Если обобщить, новый препарат капивасертиб статистически достоверно:
– продлевает время до прогрессирования заболевания;
– улучшает общую выживаемость пациенток с гормонозависимым, HER2-негативным метастатическим раком молочной железы.
Выигрыш показан:
– у пациенток после только гормонотерапии;
– у пациенток после комбинации эндокринной терапии с ингибиторами CDK4/6.
Добавление капивасертиба к фулвестранту редко приводило к тяжёлым побочным явлениям и в целом считается безопасным.
На основании данных CAPItello-291 препарат был одобрен и около двух лет назад начал входить в практику, а сегодня широко используется во всём мире.
Взгляд в будущее
Медицина не стоит на месте, и стандарты, которые мы считаем «золотым стандартом» сегодня, завтра могут смениться.
Сейчас уже идёт крупное исследование, в котором капивасертиб добавляют к стандарту первой линии — комбинации:
– эндокринная терапия + ингибитор CDK4/6
плюс
– капивасертиб.
Мы ожидаем, что:
– тройная комбинация даст ещё более выраженный эффект;
– ещё сильнее продлит время до прогрессирования и общую выживаемость;
– и, как всегда, цель — не только продлить жизнь, но и сохранить её качество.
В онкологии сегодня часто говорят, и это не просто клише:
наша задача — помочь пациенту жить с раком, а не умереть от рака.
Спасибо большое за внимание.
Вопросы и ответы с доктором Ириной Живелюк
Вопрос 1
Какие клинические преимущества демонстрирует новый препарат по сравнению с существующими вариантами лечения? Особенно с учётом побочных эффектов прежних препаратов.
Одно из ключевых преимуществ — переносимость.
У нас уже были препараты, которые по данным исследований работали хорошо: помогали значительной части пациентов, уменьшали опухолевую массу, улучшали снимки КТ. Но в реальной жизни до 75 % пациентов просто не могли продолжать лечение из-за тяжёлых побочных явлений.
В такой ситуации препарат перестаёт быть практическим инструментом: мы не можем честно рекомендовать его большинству пациентов, если ради «красивой картинки на КТ» человек лежит пластом, теряет функциональную независимость и качество жизни.
Новый препарат, капивасертиб, принципиально отличается тем, что его переносимость позволяет пациентам жить обычной жизнью:
– сохранять активность;
– продолжать работать;
– обслуживать себя самостоятельно.
Это не «дополнительный бонус», а одна из главных целей терапии.
Кроме того, важен формат лечения:
онкология постепенно переходит на таблетированные формы — и в химиотерапии, и в таргетной, и в иммунотерапии там, где это возможно. Это избавляет пациента от частых поездок в дневной стационар и внутривенных инфузий: человек просто принимает таблетки дома и живёт своей жизнью.
Кратко: нам важен не только противоопухолевый эффект, но и комфорт лечения. Не просто «уменьшить метастазы на снимке», а не навредить самому пациенту.
Вопрос 2
Как часто встречаются мутации PIK3CA, PTEN и AKT1 у пациентов с метастатическим гормонозависимым HER2-негативным раком молочной железы?
Если говорить о встречаемости любой мутации в одном из трёх генов (PIK3CA, AKT1 или PTEN), их суммарная частота достигает примерно 40–50 %.
Важно понимать, что эти мутации могут быть не только исходно присутствующими, но и приобретёнными в ходе эволюции опухоли.
Сценарий может выглядеть так:
– мы проводим молекулярное исследование при первой биопсии метастаза и не обнаруживаем мутаций;
– через несколько лет, при очередном прогрессировании, берём повторную биопсию — и видим, что мутация появилась.
Часть таких изменений — приобретённые, то есть не врождённые для опухоли, а возникшие в процессе её роста и адаптации к лечению. Это логично: опухоль, сталкиваясь с терапией, мутирует, вырабатывает устойчивость, ищет «обходные пути».
Поэтому в онкологии всё более распространён подход, при котором при каждом значимом прогрессировании, по возможности, мы:
– берём новый образец ткани;
– заново исследуем молекулярный профиль опухоли.
Это может выглядеть так:
в 2023 году мутации не было, а в 2025-м она появилась — и тогда у нас появляется ещё один терапевтический инструмент, препарат, которого раньше для этого пациента просто не существовало.
Я всегда объясняю пациенткам:
они живут дольше не потому, что одно конкретное лекарство «чудодейственное», а потому что за одним препаратом стоит другой, затем третий, четвёртый. К любому отдельному лекарству опухоль рано или поздно привыкнет, найдёт другой путь роста. И в этот момент нам нужны новые препараты и новые точки приложения.
Вопрос 3
Бывают ли ситуации, когда заболевание действительно побеждено и лечение полностью уничтожило метастазы?
Да, такие ситуации бывают. Мы видим их:
– клинически (пациент без жалоб);
– радиологически (КТ, ПЭТ-КТ, МРТ без признаков активной опухоли);
– по лабораторным данным.
Если в течение нескольких лет регулярные контрольные обследования не показывают признаков живой опухоли, мы можем говорить о полной ремиссии, иногда — практически об излечении.
Но при метастатическом заболевании подход остаётся очень осторожным.
Даже если мы не видим опухоли, это не гарантирует, что её нет на микроскопическом уровне. Существует понятие микрометастазов — скоплений злокачественных клеток, которые:
– слишком малы, чтобы их увидеть на КТ или ПЭТ-КТ;
– пока не выявляются даже продвинутыми методами анализа крови.
Есть многообещающие технологии:
– анализ фрагментов опухолевой ДНК в крови (circulating tumor DNA);
– поиск циркулирующих опухолевых клеток.
Но пока это ещё не идеальный и не повсеместный стандарт.
Поэтому к метастатическому раку мы в целом относимся как к хроническому заболеванию.
Если препарат работает — мы его продолжаем, как при лечении гипертонии:
лекарство снижает давление — прекрасно, пусть пациент принимает его 20–30 лет.
Когда оно перестанет работать или появятся серьёзные побочные эффекты — мы поменяем терапию, но не отменим её просто так «потому что стало лучше».
Наша задача — чтобы онкологическое заболевание, если оно уже случилось, стало хроническим контролируемым процессом, а не причиной быстрого фатального исхода.
Вопрос 4
Что изменилось в профиле безопасности нового поколения препаратов, направленных на путь PI3K, и насколько их переносимость отличается от прежних лекарств, которые многие пациенты не могли принимать?
Препараты первого поколения, направленные на путь PI3K, действительно вызывали большие надежды. Они обладали хорошей противоопухолевой активностью, но:
– часто приводили к значительному повышению уровня глюкозы в крови — иногда в несколько раз;
– вызывали серьёзные кожные токсичности (сыпь, высыпания, воспаления),
нередко требующие госпитализации и отмены терапии.
Фактически многие пациенты были не в состоянии долго принимать эти лекарства.
Препарат, который эффективен «на бумаге», но непереносим большинством пациентов, в реальной практике почти не работает.
С появлением капивасертиба мы видим сохранение заявленного класса действия, но другой профиль безопасности:
– гипергликемия действительно встречается чаще, чем без препарата, но это управляемое состояние, без тяжёлых неконтролируемых всплесков сахара, которые мы видели с более ранними молекулами;
– кожные побочные явления есть, но не сравнимы по тяжести с токсичностью первых препаратов группы;
– общая частота серьёзных нежелательных явлений остаётся умеренной и приемлемой для метастатической популяции.
И снова возвращаемся к ключевой идее:
нам важно не только уменьшить опухоль, но и сохранить пациенту привычный образ жизни. Новый препарат должен позволять:
– жить дома, а не в стационаре;
– двигаться, а не лежать;
– соблюдать привычный ритм жизни, насколько это возможно.
Заключение
Нам нужны препараты, которые работают и при этом хорошо переносятся.
Наука развивается, мы всё лучше понимаем генетику опухолей, учимся «чинить» всё больше поломок.
И мы все надеемся, что чем дальше, тем дольше будут жить наши пациенты —
и когда-нибудь, возможно, мы действительно сможем полностью победить эту болезнь.
Спасибо большое за вопросы и за внимание.
Наша сегодняшняя лекция организована и спонсирована компанией AstraZeneca, потому что мы будем говорить о новых препаратах, основанных на молекулярных нарушениях в опухолях молочной железы, прежде всего — при гормонозависимом, HER2-негативном метастатическом раке.
Эпидемиология рака молочной железы
Рак молочной железы — самая частая злокачественная опухоль у женщин:
– первое место по заболеваемости;
– второе место по смертности.
Важно подчеркнуть: рост выявляемости не связан только с тем, что «экология стала хуже», а в первую очередь:
– с прогрессом медицины и фармакологии;
– с тем, что всё больше женщин знают о необходимости ранней диагностики, регулярно обследуются и приходят к врачу на более ранних стадиях.
Несколько ключевых фактов:
– рак молочной железы встречается и у мужчин: примерно 1 мужчина на 100 женщин;
– более двух третей случаев — гормонозависимый (эстроген-позитивный) рак молочной железы;
– только около 4 % новых случаев — это женщины, у которых на момент постановки диагноза уже есть четвёртая стадия, то есть метастатический процесс.
Однако после этой оптимистичной цифры (лишь 4 % первично метастатических) важно упомянуть менее радостную статистику:
– среди женщин, у которых рак изначально диагностирован во II стадии, примерно треть в дальнейшем столкнётся с рецидивом в виде метастатической болезни;
– при III стадии около половины пациенток, даже при правильном современном лечении, со временем приходят к нам уже с метастатическим раком.
Цели лечения метастатического рака молочной железы
Когда мы говорим о метастатическом процессе, в подавляющем большинстве случаев речь не идёт о полном излечении, хотя примерно у 10 % пациенток с метастатическим раком можно говорить о очень долгой, практически излечивающей ремиссии.
Для большинства наших пациенток цели такие:
– максимально продлить жизнь;
– улучшить или, как минимум, не ухудшить качество жизни;
– контролировать симптомы (боль, слабость, снижение аппетита, одышку и др.);
– предотвратить серьёзные осложнения и заболевания, связанные и с самой опухолью, и с проводимым лечением.
Если сказать совсем коротко:
мы хотим, чтобы пациентка жила дольше и при этом сохраняла максимально возможное качество жизни.
Что учитывает врач, выбирая лечение?
Это справедливо не только для онкологии, но и для любой специальности — всегда есть три опорные точки.
1. Пациент
– возраст;
– общее физическое состояние, способность к самообслуживанию и передвижению;
– семейная ситуация, наличие поддержки;
– сопутствующие заболевания;
– препараты, которые уже принимает пациентка (не онкологические).
2. Сама болезнь
– стадия;
– скорость прогрессирования;
– локализация метастазов;
– чувствительность к предыдущим линиям лечения.
3. Опухоль на молекулярном уровне
Раньше мы ограничивались гистологией и стандартными иммуногистохимическими окрасками (эстроген, прогестерон, HER2).
Сегодня мы обязаны смотреть глубже — на геном опухоли, конкретные мутации и сигнальные пути.
Опухоль — живая система: она растёт, мутирует, приспосабливается, меняет чувствительность к лечению. Поэтому нам приходится повторно исследовать опухоль по мере течения болезни, чтобы понимать, что именно мы лечим в данный момент, и соответственно подбирать терапию.
NGS и важные мутации при гормонозависимом раке молочной железы
В последние годы широко используется NGS (next generation sequencing) — молекулярное исследование опухолевых клеток на разных стадиях заболевания.
Существует множество возможных мутаций, но при гормонозависимом, HER2-негативном метастатическом раке молочной железы особенно важны:
– мутация PIK3CA;
– мутации в гене AKT1;
– мутации или утрата функции PTEN.
Именно этой группе пациенток, с опухолями, несущими нарушения в пути PI3K/AKT/PTEN, посвящена значительная часть наших обсуждений.
Современный стандарт первой линии терапии HR+/HER2- метастатического рака молочной железы
Стандарт первой линии при гормонозависимом, HER2-негативном метастатическом раке молочной железы в последние годы:
– эндокринная (антиэстрогенная) терапия
в комбинации с
– ингибитором CDK4/6 (циклин-зависимой киназы 4/6).
Таких препаратов несколько, но принцип один:
гормональная терапия + CDK4/6-ингибитор — наиболее эффективная стартовая комбинация.
Мы продолжаем это лечение до тех пор, пока оно контролирует рост опухоли.
В момент, когда мы видим прогрессирование, возникает главный вопрос: что делать дальше?
Что делаем при прогрессировании?
Во второй и последующих линиях мы:
– повторно оцениваем HER2-статус, учитывая категорию HER2-low, для которой появились новые препараты;
– проводим молекулярное тестирование:
• мутация PIK3CA → возможность применения ингибиторов PI3K (альпелисиб и др.);
• мутации ESR1 → устойчивость к стандартной гормонотерапии;
• мутации BRCA1/2 и другие.
Также учитываются и другие генетические изменения, от которых зависит выбор таргетной терапии.
Список потенциальных молекул и путей можно продолжать очень долго, но ключевой для данной лекции — путь PI3K–AKT–mTOR.
Путь PI3K–AKT–mTOR и роль AKT
Фермент AKT — ключевой элемент сигнального пути PI3K–AKT–mTOR, который регулирует:
– выживание клеток;
– пролиферацию (деление);
– метастазирование.
Схематично процесс можно представить так:
– активируется PI3K (например, из-за мутации PIK3CA);
– AKT рекрутируется к мембране, фосфорилируется (вместе с mTOR) и становится активным;
– активированный AKT:
• блокирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток);
• стимулирует рост и деление опухолевых клеток;
• участвует в регуляции метаболизма глюкозы.
Чрезмерная активация пути PI3K–AKT–mTOR, вызванная мутациями, приводит к:
– бесконтрольному делению опухолевых клеток;
– устойчивости к стандартным гормональным и таргетным препаратам;
– снижению чувствительности к апоптозу.
От ингибиторов PI3K к ингибитору AKT
Мы уже знали препараты, ингибирующие PI3K (например, альпелисиб) при мутации PIK3CA. Но до последнего времени мы не умели эффективно воздействовать сразу на весь путь.
Сегодня появился новый препарат — капивасертиб (международное название capivasertib, торговое — Truqap), ингибитор AKT, который:
– воздействует на ключевые узлы пути PI3K–AKT–PTEN;
– блокирует сигналы, запускающие бесконтрольное деление;
– способствует восстановлению апоптоза (то есть направляет опухолевые клетки к гибели).
Это небольшая молекула для приёма внутрь.
Фармакологические параметры:
– дозы 160 и 200 мг;
– период полураспада около 8 часов;
– рекомендованная доза в практике: 200 мг два раза в день по схеме:
• 4 дня приёма подряд;
• 3 дня перерыва (то есть 4 из 7 дней в неделю).
Исследование CAPItello-291: капивасертиб + фулвестрант
Применение препарата началось после проведения крупного рандомизированного исследования CAPItello-291, в котором участвовали более 700 пациентов (в основном женщины, но были и мужчины) с:
– гормонозависимым, HER2-негативным метастатическим раком молочной железы;
– прогрессированием после первой линии лечения метастатической болезни.
В исследование включались:
– пациентки, получавшие только эндокринную терапию;
– пациентки, получавшие комбинацию эндокринной терапии с ингибиторами CDK4/6.
Дизайн:
– обе группы получали фулвестрант как стандарт второй линии;
– одна группа дополнительно получала плацебо по схеме 4 дня приёма, 3 дня перерыва;
– другая — капивасертиб в дозе 200 мг два раза в день по той же схеме (4/7).
Терапию продолжали до прогрессирования болезни или непереносимости.
Основные цели исследования:
– progression-free survival (PFS) — время от начала лечения до прогрессирования заболевания;
– overall survival (OS) — общая выживаемость;
– профиль безопасности и переносимость комбинации.
Результаты CAPItello-291
Если смотреть на кривые выживаемости без прогрессирования:
– во всей популяции;
– в подгруппе пациентов с мутациями в пути PI3K–AKT–PTEN (PIK3CA, AKT1, PTEN),
мы видим, что добавление капивасертиба практически вдвое увеличивает время до прогрессирования по сравнению с фулвестрантом + плацебо.
Этот выигрыш отмечался:
– у пациентов, ранее получавших ингибиторы CDK4/6,
и у тех, кто их не получал;
– у пациенток, которые уже получали химиотерапию,
и у тех, кто ещё не успел её получить.
Если говорить об общей выживаемости, то пациенты, получавшие комбинацию фулвестрант + капивасертиб, жили дольше, чем пациенты, получавшие только фулвестрант.
Безопасность и побочные эффекты
Ожидаемо в группе комбинации:
– общих побочных явлений было больше;
– тяжёлых (3–4 степени) — тоже больше.
Но для метастатической популяции показатели выглядят приемлемыми:
– серьёзные побочные эффекты (3–4 степени) наблюдались примерно у 16 % пациентов;
– временные остановки лечения и окончательная отмена препарата были относительно редкими.
Основные нежелательные явления:
Диарея
– встречалась часто;
– диарея 3 степени — около 12 %;
– большинство эпизодов — 1–2 степени, хорошо контролируемые и поддающиеся профилактике.
Гипергликемия (повышение уровня сахара)
– отмечалась примерно в 4 раза чаще у пациентов, получавших капивасертиб, что логично с учётом участия AKT в регуляции метаболизма глюкозы;
– тяжёлой, неконтролируемой гипергликемии практически не было.
Стоматит
– типичное явление для ряда таргетных препаратов;
– возникал чаще, чем в группе контроля, но в целом был хорошо управляем.
Общий профиль безопасности у капивасертиба оказался достаточно мягким для таргетного препарата в метастатической популяции, что и позволило ему быстро войти в клиническую практику.
Итоги по капивасертибу
Если обобщить, новый препарат капивасертиб статистически достоверно:
– продлевает время до прогрессирования заболевания;
– улучшает общую выживаемость пациенток с гормонозависимым, HER2-негативным метастатическим раком молочной железы.
Выигрыш показан:
– у пациенток после только гормонотерапии;
– у пациенток после комбинации эндокринной терапии с ингибиторами CDK4/6.
Добавление капивасертиба к фулвестранту редко приводило к тяжёлым побочным явлениям и в целом считается безопасным.
На основании данных CAPItello-291 препарат был одобрен и около двух лет назад начал входить в практику, а сегодня широко используется во всём мире.
Взгляд в будущее
Медицина не стоит на месте, и стандарты, которые мы считаем «золотым стандартом» сегодня, завтра могут смениться.
Сейчас уже идёт крупное исследование, в котором капивасертиб добавляют к стандарту первой линии — комбинации:
– эндокринная терапия + ингибитор CDK4/6
плюс
– капивасертиб.
Мы ожидаем, что:
– тройная комбинация даст ещё более выраженный эффект;
– ещё сильнее продлит время до прогрессирования и общую выживаемость;
– и, как всегда, цель — не только продлить жизнь, но и сохранить её качество.
В онкологии сегодня часто говорят, и это не просто клише:
наша задача — помочь пациенту жить с раком, а не умереть от рака.
Спасибо большое за внимание.
Вопросы и ответы с доктором Ириной Живелюк
Вопрос 1
Какие клинические преимущества демонстрирует новый препарат по сравнению с существующими вариантами лечения? Особенно с учётом побочных эффектов прежних препаратов.
Одно из ключевых преимуществ — переносимость.
У нас уже были препараты, которые по данным исследований работали хорошо: помогали значительной части пациентов, уменьшали опухолевую массу, улучшали снимки КТ. Но в реальной жизни до 75 % пациентов просто не могли продолжать лечение из-за тяжёлых побочных явлений.
В такой ситуации препарат перестаёт быть практическим инструментом: мы не можем честно рекомендовать его большинству пациентов, если ради «красивой картинки на КТ» человек лежит пластом, теряет функциональную независимость и качество жизни.
Новый препарат, капивасертиб, принципиально отличается тем, что его переносимость позволяет пациентам жить обычной жизнью:
– сохранять активность;
– продолжать работать;
– обслуживать себя самостоятельно.
Это не «дополнительный бонус», а одна из главных целей терапии.
Кроме того, важен формат лечения:
онкология постепенно переходит на таблетированные формы — и в химиотерапии, и в таргетной, и в иммунотерапии там, где это возможно. Это избавляет пациента от частых поездок в дневной стационар и внутривенных инфузий: человек просто принимает таблетки дома и живёт своей жизнью.
Кратко: нам важен не только противоопухолевый эффект, но и комфорт лечения. Не просто «уменьшить метастазы на снимке», а не навредить самому пациенту.
Вопрос 2
Как часто встречаются мутации PIK3CA, PTEN и AKT1 у пациентов с метастатическим гормонозависимым HER2-негативным раком молочной железы?
Если говорить о встречаемости любой мутации в одном из трёх генов (PIK3CA, AKT1 или PTEN), их суммарная частота достигает примерно 40–50 %.
Важно понимать, что эти мутации могут быть не только исходно присутствующими, но и приобретёнными в ходе эволюции опухоли.
Сценарий может выглядеть так:
– мы проводим молекулярное исследование при первой биопсии метастаза и не обнаруживаем мутаций;
– через несколько лет, при очередном прогрессировании, берём повторную биопсию — и видим, что мутация появилась.
Часть таких изменений — приобретённые, то есть не врождённые для опухоли, а возникшие в процессе её роста и адаптации к лечению. Это логично: опухоль, сталкиваясь с терапией, мутирует, вырабатывает устойчивость, ищет «обходные пути».
Поэтому в онкологии всё более распространён подход, при котором при каждом значимом прогрессировании, по возможности, мы:
– берём новый образец ткани;
– заново исследуем молекулярный профиль опухоли.
Это может выглядеть так:
в 2023 году мутации не было, а в 2025-м она появилась — и тогда у нас появляется ещё один терапевтический инструмент, препарат, которого раньше для этого пациента просто не существовало.
Я всегда объясняю пациенткам:
они живут дольше не потому, что одно конкретное лекарство «чудодейственное», а потому что за одним препаратом стоит другой, затем третий, четвёртый. К любому отдельному лекарству опухоль рано или поздно привыкнет, найдёт другой путь роста. И в этот момент нам нужны новые препараты и новые точки приложения.
Вопрос 3
Бывают ли ситуации, когда заболевание действительно побеждено и лечение полностью уничтожило метастазы?
Да, такие ситуации бывают. Мы видим их:
– клинически (пациент без жалоб);
– радиологически (КТ, ПЭТ-КТ, МРТ без признаков активной опухоли);
– по лабораторным данным.
Если в течение нескольких лет регулярные контрольные обследования не показывают признаков живой опухоли, мы можем говорить о полной ремиссии, иногда — практически об излечении.
Но при метастатическом заболевании подход остаётся очень осторожным.
Даже если мы не видим опухоли, это не гарантирует, что её нет на микроскопическом уровне. Существует понятие микрометастазов — скоплений злокачественных клеток, которые:
– слишком малы, чтобы их увидеть на КТ или ПЭТ-КТ;
– пока не выявляются даже продвинутыми методами анализа крови.
Есть многообещающие технологии:
– анализ фрагментов опухолевой ДНК в крови (circulating tumor DNA);
– поиск циркулирующих опухолевых клеток.
Но пока это ещё не идеальный и не повсеместный стандарт.
Поэтому к метастатическому раку мы в целом относимся как к хроническому заболеванию.
Если препарат работает — мы его продолжаем, как при лечении гипертонии:
лекарство снижает давление — прекрасно, пусть пациент принимает его 20–30 лет.
Когда оно перестанет работать или появятся серьёзные побочные эффекты — мы поменяем терапию, но не отменим её просто так «потому что стало лучше».
Наша задача — чтобы онкологическое заболевание, если оно уже случилось, стало хроническим контролируемым процессом, а не причиной быстрого фатального исхода.
Вопрос 4
Что изменилось в профиле безопасности нового поколения препаратов, направленных на путь PI3K, и насколько их переносимость отличается от прежних лекарств, которые многие пациенты не могли принимать?
Препараты первого поколения, направленные на путь PI3K, действительно вызывали большие надежды. Они обладали хорошей противоопухолевой активностью, но:
– часто приводили к значительному повышению уровня глюкозы в крови — иногда в несколько раз;
– вызывали серьёзные кожные токсичности (сыпь, высыпания, воспаления),
нередко требующие госпитализации и отмены терапии.
Фактически многие пациенты были не в состоянии долго принимать эти лекарства.
Препарат, который эффективен «на бумаге», но непереносим большинством пациентов, в реальной практике почти не работает.
С появлением капивасертиба мы видим сохранение заявленного класса действия, но другой профиль безопасности:
– гипергликемия действительно встречается чаще, чем без препарата, но это управляемое состояние, без тяжёлых неконтролируемых всплесков сахара, которые мы видели с более ранними молекулами;
– кожные побочные явления есть, но не сравнимы по тяжести с токсичностью первых препаратов группы;
– общая частота серьёзных нежелательных явлений остаётся умеренной и приемлемой для метастатической популяции.
И снова возвращаемся к ключевой идее:
нам важно не только уменьшить опухоль, но и сохранить пациенту привычный образ жизни. Новый препарат должен позволять:
– жить дома, а не в стационаре;
– двигаться, а не лежать;
– соблюдать привычный ритм жизни, насколько это возможно.
Заключение
Нам нужны препараты, которые работают и при этом хорошо переносятся.
Наука развивается, мы всё лучше понимаем генетику опухолей, учимся «чинить» всё больше поломок.
И мы все надеемся, что чем дальше, тем дольше будут жить наши пациенты —
и когда-нибудь, возможно, мы действительно сможем полностью победить эту болезнь.
Спасибо большое за вопросы и за внимание.